Sci Transl Med ：合作揭示“分解还原稳态”在多囊肾病发生发展中的作用机制及靶向干预策略

常突变显性多腺高血压（Autosomal dominant polycystic kidney disease， ADPKD）是最常见的遗传性高血压，发病率约为1/500~1/1000，本病为双侧肾腺肿进行性扩大，避免肾新功能没落，约半数患者60岁前转到终末期高血压。不断更新的学术研究表明，与长时间的肾脏上皮细胞内相比，腺泡上皮细胞内的一个主要细胞内脊椎动物学变化是磷酸化形态和新功能的诱发，进而避免氧化物压力（oxidative stress）高度升高，但ADPKD之中氧化物还原稳态过剩在病因引发工业发展之中的主导作用及其的系统仍不清楚，也缺乏针对性的放射治疗方案。

2020年7年底29日，天津医科大学陈宇鹏/张丽荣系主任与临沂省立医院泌尿系统外科之中心熊晖所长协力于Science Translational Medicine发表题为“Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease”的文章，该学术研究提出批评ADPKD发病的“氧化物还原稳态过剩”学说，并建立了凋亡活化NRF2细胞内的抗氧化物通道的干预策略。

学术研究医务人员首先通过蛋白组学比较长时间小鼠和ADPKD小鼠肾脏该组织，最近，在ADPKD小鼠肾脏该组织之中，众多抗氧化物蛋白和调节原子表达升高，而这其之中多数为抗氧化物RNA遗传物质NRF2下游的靶蛋白质。进一步的归纳注意到，NRF2在ADPKD小鼠和患者肾脏该组织之中表达升高，而且，其升高与该组织之中氧化物应激高度呈负相关，与病因重大突破积为相关。这一结果提示，NRF2细胞内的抗氧化物通道的诱发，很意味著是避免腺泡上皮细胞内氧化物压力高度升高以及病因引发工业发展的原因。

ADPKD之中NRF2的两个脱水通道KEAP1-CUL3和GSK3β-CUL1的活性减少，避免NRF2的蛋白稳定性降低，从而促进NRF2脱水。通过多种ADPKD小鼠三维的新功能学学术研究，学术研究医务人员注意到，敲低Nrf2避免病因重大突破减缓，而用作NRF2的对乙酰氨基酚则可以理论上在短期内病因的重大突破。

即使如此的学术研究注意到，NRF2作为RNA遗传物质，其发挥主导作用是通过结合在靶蛋白质的启动子区内，进而激活蛋白质的表达。学术研究医务人员结合RNA组、表观组等多组学学术研究手段，注意到NRF2在全蛋白质组范围主要是结合在蛋白质的增强子区内，而结合在启动子区内的则太低5%。制剂激活NRF2表达后，NRF2招募甲基化代谢物蛋白P300，主要减少了增强子区内甲基化的代谢物高度，进而激活增强子，上调增强子飞轮的下游靶RNA。进一步蛋白序列和有机体实验的归纳最近，NRF2具备一段无序序列（Intrinsic disorder region， IDR），可以在体内体外引发化学反应（phase separation），而其化学反应新功能对于招募RNA共计激活遗传物质和激活靶RNA都是必须的。

综上，该学术研究阐释了ADPKD之中NRF2细胞内的抗氧化物通道持续上升的的系统，解析了氧化物还原稳态过剩在长时间细胞内腺性转化过程之中的关键主导作用及其的系统，提出批评了凋亡激活NRF2用于病因放射治疗的实验基础。托伐普坦是现有临床放射治疗ADPKD的唯一制剂，但该药价格昂贵，常为多尿，流汗等多种副主导作用，并有潜在的肾脏致癌，因此针对ADPKD的长期放射治疗迫切需要更加安全理论上的制剂。该指导之中用作的NRF2的对乙酰氨基酚SFN（sulforaphane）来自多种豆科植物类植物，如西兰花、菜花等，这一学术研究提示通过修改饮食可改善肾脏新功能，在短期内病因的重大突破，为ADPKD的放射治疗提供者了一个全新的安全理论上的长期策略，具备很好的临床转化实用价值。同时，有机体原子的系统的探讨，也相当大的丰富了领域内对于NRF2这一关键的RNA遗传物质发挥主导作用的原子的系统的认识，对于氧化物应激、脊椎动物大原子化学反应的新功能和的系统以及RNA调节等领域都有很好的参考实用价值。

早期出处：

Yi Lu, Yongzhan Sun, Zhiheng Liu,et al.Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease.Sci Transl Med. 2020 Jul 29;12(554):eaba3613. doi: 10.1126/scitranslmed.aba3613.